Kháng TKIs là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa kháng TKIs

Kháng TKIs (tyrosine kinase inhibitors) là hiện tượng tế bào ung thư giảm hoặc mất hoàn toàn khả năng đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase, dẫn đến thất bại trong điều trị dù đã sử dụng liều chuẩn. TKIs là nhóm thuốc nhắm trúng đích EGFR, ALK, ROS1, BCR-ABL… nhưng khi xuất hiện kháng, khối u tiếp tục tăng sinh và di căn.

Sự kháng thuốc có thể là kháng sơ phát (primary resistance), khi bệnh nhân không đáp ứng ngay từ đầu, hoặc kháng thứ phát (acquired resistance), xuất hiện sau giai đoạn đáp ứng ban đầu và kéo dài thời gian sống không tiến triển (PFS). Tỷ lệ kháng sơ phát với EGFR-TKIs ở NSCLC khoảng 10–30 %, còn kháng thứ phát chiếm hơn 50 % sau 9–14 tháng điều trị Pao et al., 2005.

Cơ chế tác dụng của TKIs

TKIs gắn cạnh tranh với ATP tại vị trí kinase của thụ thể tyrosine kinase (EGFR, ALK…) trên màng tế bào ung thư, ức chế quá trình tự phosphoryl hóa. Qua đó, các đường truyền tín hiệu nội bào PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK/ERK và STAT không được kích hoạt, dẫn đến giảm tăng sinh, tăng apoptosis và ức chế di căn NCBI PMC.

Ví dụ với EGFR-TKIs như gefitinib, erlotinib, osimertinib:

• Gefitinib và erlotinib: gắn vào vị trí ATP-binding của EGFR wild-type và các đột biến sensitizing (exon 19 del, L858R).
• Osimertinib: ức chế đặc hiệu EGFR T790M – đột biến gatekeeper gây kháng thứ phát, đồng thời vẫn giữ hiệu quả với đột biến sensitizing.

$EGFR + TKIs \;\xrightarrow{\text{gắn ATP-site}}\; EGFR_{\text{inactive}} \;\Downarrow\; \downarrow PI3K/AKT,\; \downarrow RAS/RAF/MEK/ERK$

Cơ chế kháng thuốc chính

Cơ chế kháng TKIs rất đa dạng, bao gồm kháng “on-target” và kháng “off-target”:

• On-target resistance: đột biến khung gắn ATP (gatekeeper) như EGFR T790M, ALK L1196M, ROS1 G2032R tăng ái lực ATP và giảm gắn TKIs.
• Off-target resistance: amplification hoặc overexpression kinase khác (MET, HER2), kích hoạt đường truyền bypass (PI3K/AKT, MAPK), giảm phụ thuộc EGFR.
• Đột biến cấu trúc tín hiệu nội bào: PIK3CA, BRAF V600E, ERBB2 mutations mở đường tín hiệu khác.

Cơ chế kháng cũng có thể là kháng bằng thay đổi dược động học tại mô: tăng bơm thuốc qua efflux pump (ABCB1), giảm thấm thuốc do thay đổi biểu hiện tuần hoàn vi mạch khối u.

Phân loại đột biến kháng TKIs

Đột biến kháng TKIs được phân loại theo vị trí và tác động cơ chế:

1. Gatekeeper mutations: thay thế amino acid ngay “cổng” ATP, ví dụ EGFR T790M, ALK L1196M.
2. Activation loop mutations: đột biến vùng activation loop (A-loop) làm duy trì kinase ở trạng thái hoạt động, ví dụ EGFR L861Q, ROS1 D2033N.
3. Allosteric mutations: nằm ngoài ổ gắn ATP, thay đổi hình học kinase, ví dụ EGFR C797S (osimertinib resistance).

Phân loại này giúp lựa chọn TKIs thế hệ kế tiếp hoặc phối hợp liệu pháp đúng mục tiêu.

Các phương pháp phát hiện kháng TKIs

Phát hiện kháng TKIs cần xác định cơ chế kháng qua xét nghiệm phân tử. Sinh thiết khối u lập lại (rebiopsy) và phân tích đột biến EGFR, ALK hay ROS1 bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS) giúp phát hiện đột biến gatekeeper, loop activation và allosteric Leonetti et al., 2019.

Thử nghiệm PCR định lượng (digital PCR) có độ nhạy cao để phát hiện đột biến T790M hoặc C797S trong mẫu lưu hành DNA tự do (ctDNA) từ huyết thanh, tiết kiệm thời gian và tránh nguy cơ sinh thiết xâm lấn Leonetti et al., 2019.

• NGS panel: định danh đa đột biến, phân tích toàn bộ exome hoặc targeted panels.
• Digital droplet PCR: định lượng chính xác đột biến với tỉ lệ biến thể thấp.
• Fluorescence in situ hybridization (FISH): xác định amplification MET, HER2 khi nghi ngờ bypass signaling.

Hậu quả lâm sàng của kháng TKIs

Sau giai đoạn đáp ứng ban đầu, kháng TKIs dẫn đến tái phát, khối u tiến triển lan rộng và giảm thời gian sống không tiến triển (PFS). Bệnh nhân thường có triệu chứng lâm sàng nặng hơn như ho kéo dài, đau ngực, khó thở do di căn phổi hoặc tuỷ sống.

Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) giảm đáng kể, PFS trung bình sau kháng thứ phát chỉ còn 3–6 tháng so với 9–14 tháng ban đầu. Kháng T790M ở EGFR-TKIs thế hệ 1/2 làm giảm ORR xuống còn 10–20 % nếu không có chiến lược điều trị tiếp theo Pao et al., 2005.

Chiến lược vượt kháng

Tuỳ theo cơ chế kháng, lựa chọn TKIs thế hệ tiếp theo hoặc kết hợp liệu pháp:

• TKIs thế hệ 3: osimertinib nhắm EGFR T790M và các đột biến sensitizing; lorlatinib cho kháng ALK L1196M.
• Kết hợp MET inhibitors: crizotinib hay savolitinib phối hợp với EGFR-TKIs khi phát hiện MET amplification.
• Đồng ức chế PI3K/AKT hay MEK: copanlisib (PI3K inhibitor) hoặc trametinib (MEK inhibitor) dùng trong bypass signaling.
• Liệu pháp miễn dịch: PD-1/PD-L1 inhibitors (pembrolizumab) kết hợp TKIs đang thử nghiệm lâm sàng để tăng đáp ứng miễn dịch.

Ứng dụng trong lâm sàng và hướng dẫn điều trị

Theo hướng dẫn NCCN và ESMO, khi bệnh nhân NSCLC mang đột biến EGFR kháng gefitinib/erlotinib, cần sinh thiết lại và xét nghiệm ctDNA để xác định T790M; nếu dương tính, chuyển sang osimertinib 80 mg/ngày NCCN Guidelines, ESMO Guidelines.

Với MET amplification, khuyến cáo dùng crizotinib 250 mg 2 lần/ngày hoặc savolitinib theo liều thử nghiệm, đồng thời tiếp tục EGFR-TKIs. Ở kháng ALK, chuyển sang lorlatinib 100 mg/ngày sau khi thất bại với crizotinib và ceritinib.

Hướng nghiên cứu tương lai

Các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm đang nghiên cứu TKIs đa đích (multikinase inhibitors) nhắm đồng thời EGFR và MET hoặc EGFR và VEGFR để giảm khả năng kháng phát sinh. Ví dụ thuốc BBT-176 đang trong giai đoạn I/II cho kháng EGFR/T790M ClinicalTrials.gov.

Công nghệ CAR-T targeting EGFR mutations hoặc MET đang thử nghiệm giai đoạn đầu, hứa hẹn giải pháp miễn dịch tiềm năng cho bệnh nhân kháng TKIs. Đồng thời, dự báo kháng thuốc dựa trên trí tuệ nhân tạo và phân tích bộ gene giúp cá thể hóa phác đồ trước khi kháng xuất hiện.

Tài liệu tham khảo

1. Pao W., et al. (2005). Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15916443
2. Leonetti A., et al. (2019). Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non–small cell lung cancer. Br J Cancer. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31572076
3. Mok T.S.K., et al. (2017). Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28099935
4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non–Small Cell Lung Cancer. https://www.nccn.org/…/guidelines-detail
5. European Society for Medical Oncology. ESMO Clinical Practice Guidelines: Metastatic NSCLC. https://www.esmo.org/…/lung-and-chest-tumours